Au fil de ses premières années d’activité, il participe notamment à « No Hiding Place », « NET Playhouse », « New Scotland Yard » et « Thriller ». Parallèlement à son travail pour la télévision, il rejoint la National Theatre Company, dirigée à l’époque par Laurence Olivier, et se produit sur la scène de l’Old Vic Theatre à Londres.
Cette expérience théâtrale contribue à asseoir sa réputation avant ses premiers rôles au cinéma à la fin des années 1960.
Des rôles marquants dans plusieurs grandes productions

Au cours de sa carrière, Michael Byrne s’est illustré dans de nombreux longs-métrages devenus des références du cinéma international.
Les spectateurs se souviennent notamment de son interprétation du colonel nazi Ernst Vogel dans « Indiana Jones et la Dernière Croisade », où il partageait l’affiche avec Harrison Ford.
Il apparaît également dans « Harry Potter et les Reliques de la Mort : Partie 1 », où il incarne la version âgée de Gellert Grindelwald, ainsi que dans « Braveheart », dans le rôle du soldat Smythe.
Au-delà de ces personnages emblématiques, Michael Byrne a participé à de nombreuses autres productions cinématographiques tout au long de sa carrière. On le retrouve notamment dans « Demain ne meurt jamais », « Gangs of New York » réalisé par Martin Scorsese, « Mortdecai » ainsi que « L’Ouragan vient de Navarone ».

